MORTALIDAD EN COVID-19

AUTOR: Dr. José Lucena Martín

CONCEPTOS CLAVE:

  • El estudio de la severidad y mortalidad de una determinada enfermedad, y en especial de una epidemia va a determinar en gran medida las dimensiones  de las medidas que se adopten en el transcurso de la misma.
  • Para su estudio se suele utilizar la Tasa de Letalidad (CFR), equivalente al número de fallecidos por dicha enfermedad dividido entre el número de casos en tanto por ciento.
  • Durante el curso de la epidemia se pueden hacer estimaciones de la misma. Las estimaciones durante la epidemia pueden cometer errores de una o varias magnitudes. Análisis estadísticos más completos dan estimaciones más próximas a la realidad.
  • Presentamos la revisión de un estudio muy completo publicado en la revista Nature sobre la tasa de letalidad en pacientes sintomáticos sCFR en el brote de COVID-19 de Wuhan. Dicho valor fue de 1.4%. Es decir, en pacientes sintomáticos durante el brote de Wuhan se ha estimado que la probabilidad de fallecer era del 1.4%.
  • La estimación de la tasa de letalidad de COVID-19 en España e Italia es del orden de 10 veces superior a la arrojada por el estudio, existiendo múltiples factores que pueden influir en la magnitud del posible error en la estimación.

Uno de los términos más mencionados en los últimos días en relación con la enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2 es el de “mortalidad”. En primer lugar conviene aclarar que el término “mortalidad” se está usando normalmente de manera errónea para referirse al concepto de tasa de letalidad. La tasa de letalidad (o CFR del inglés Case Fatality Ratio) es la proporción de personas que mueren por una enfermedad entre los afectados por la misma, en un lugar y un espacio de tiempo determinados. La tasa de mortalidad, por el contrario, sería el número de muertes atribuibles a una enfermedad en el conjunto de la población estudiada, independientemente de que hayan padecido o no  dicha enfermedad.

L=F*100/E, (L tasa de letalidad en %, F numero de fallecidos, E número de diagnosticados).

¿Cómo se calcula dicha tasa durante un brote epidémico? Pues la respuesta es simple, no se puede calcular. Normalmente se realiza una estimación a partir del número de casos diagnosticados y el numero de fallecidos, pero esta estimación, lejos de ser precisa, puede conllevar errores de una o varias magnitudes.

Una vez terminado el brote epidémico se calcula con el cociente  muertes/casos. Durante el brote hay una proporción de pacientes que en un determinado momento  contabilizan como casos pero no  han fallecido en el momento del cálculo pudiendo hacerlo en los días siguientes. Este porcentaje de pacientes se suele estimar conociendo la relación entre fallecidos y curados en los días anteriores a la estimación teniendo en cuenta el tiempo medio que se produce desde el inicio de la enfermedad hasta la curación o el fallecimiento. Sin embargo, a parte de estos problemas de estimación teóricos hay unos mucho más importantes de carácter práctico:

Aunque el cálculo del numerador de la tasa parece sencillo, en muchas enfermedades y particularmente en la que nos ocupa, la COVID-19, no es fácil dilucidar la causa del fallecimiento. Gran parte de los pacientes que fallecen presentan diferentes grados de comorbilidad y dependerá de los criterios adoptados por la autoridad que realiza el recuento, el incluirlo o no en el numerador y más en escenarios de crisis sanitarias donde se desestima la realización de autopsias en muertes de origen desconocido.

Si además tenemos en cuenta las particularidades de algunas  epidemias como la actual,  es de suponer que el tremendo impacto en los sistemas sanitarios va a influir a corto y medio plazo en las tasas de mortalidad y  letalidad de otras muchas enfermedades, y aunque estos fallecimientos no influyan en la tasa de letalidad de la epidemia si podrán hacerlo en la tasa de mortalidad general (numero de fallecidos por cualquier causa/ población total) durante y después de dicha epidemia.

Las variaciones en el denominador son aún más influenciables, ya que el número de pruebas diagnósticas realizadas a la población  varían según el lugar y el momento del brote y están a su vez influenciadas por los valores de especificidad y sensibilidad de los diferentes criterios diagnósticos utilizados. En epidemias como la actual, donde el porcentaje de pacientes asintomáticos o con síntomas leves es alto, la estimación de la tasa de letalidad está drásticamente influenciada ya no sólo por el número de pruebas diagnósticas realizadas, sino por los criterios seguidos para la realización de las mismas. El número  y los criterios no sólo han sido diferentes según cuál fuera la autoridad sanitaria responsable, sino que dichas autoridades han ido variando dichos factores con el desarrollo de la epidemia.

No es de extrañar por tanto la gran variabilidad que encontramos en las diferentes estimaciones de la tasa de letalidad de las publicaciones científicas en relación a la COVID-19, y mucho más en las estimaciones realizadas en tiempo real.

Pese a que en un principio las publicaciones sobre el brote de Wuhan arrojaban una tasa de letalidad estimada en torno al 3-4%, existen publicaciones recientes que arrojan estimaciones muy inferiores.

En esta línea destaca la publicación de la revista Nature  del 19 de marzo, no sólo por los datos que arroja sino por el profundo análisis estadístico realizado para llegar a sus conclusiones:

Wu, J.T., Leung, K., Bushman, M. et al. Estimating clinical severity of COVID-19 from the transmission dynamics in Wuhan, China. Nat Med (2020). 

Analizando los datos obtenidos tras el brote de la provincia de Wuhan hasta el 29 de febrero de 2020, se contabilizaron 79.394 casos confirmados y 2.838 muertes por COVID-19 en China continental. De estos, 48,557 casos y 2,169 muertes ocurrieron en el epicentro, Wuhan. 

Una prioridad clave de salud pública durante la aparición de un nuevo patógeno es estimar la gravedad clínica, lo que requiere un ajuste adecuado para la tasa de casos comprobados y el retraso entre la aparición de los síntomas y la muerte. Utilizando información pública y publicada, estiman que la tasa de letalidad sintomática (la probabilidad de morir después de desarrollar síntomas) de COVID-19 en Wuhan fue de 1.4% (0.9–2.1%), que es sustancialmente menor que la tasa de letalidad  estimada a partir de casos/muertes (2,169 / 48,557 = 4.5%) y también menor que la estimación de muertes / muertes + recuperaciones (2,169 / 2,169 + 17,572 = 11%) al 29 de febrero de 2020.

En comparación con las personas de 30 a 59 años, las de menos de 30 y más de 59 años fueron 0.6 (0.3–1.1) y 5.1 (4.2 –6.1) veces más propensos a morir después de desarrollar síntomas. El riesgo de infección sintomática aumentó con la edad (por ejemplo, a una media de un 4% por año entre adultos de 30 a 60 años).

Para el análisis estadístico utilizan una serie de fuentes publicadas para dicho periodo:

  1. La curva epidémica de casos confirmados de COVID-19 en Wuhan sin vínculos epidemiológicos con Huanan Seafood Wholesale Market (que se postuló como la fuente zoonótica índice de la epidemia de COVID-19) entre el 10 de diciembre de 2019 y el 3 de enero de 2020.
  2. El número de casos confirmados que partieron desde el aeropuerto internacional de Wuhan a ciudades fuera de China continental a través de los viajes aéreos en cada día entre el 25 de diciembre de 2019 y 19 de enero 2020.
  3. El número de expatriados y visitantes que regresaron a sus países desde Wuhan en vuelos chárter entre el 29 de enero y el 4 de febrero de 2020 y la proporción de pasajeros en cada vuelo que tenían infección confirmada por laboratorio con COVID-19 (por reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa, RT-PCR) a la llegada.
  4. La distribución por edad de todos los casos confirmados de COVID-19 en Wuhan a partir del 11 de febrero de 2020.
  5. La distribución por edad de todos los casos de muerte de COVID-19 en China continental al 11 de febrero de 2020 
  6. El número acumulado de muertes entre los casos confirmados de infección por COVID-19 en Wuhan al 25 de febrero de 2020 
  7. El tiempo entre el inicio y la muerte o el tiempo entre el ingreso y la muerte para 41 casos de muerte de COVID-19 en Wuhan.
  8. El tiempo entre las fechas de inicio (es decir, los intervalos en serie) de 43 parejas infeccioso-infectado.

Para estudiar la gravedad clínica introducen los conceptos de tasa de letalidad (CFR), tasa de letalidad sintomática (sCFR) y tasa de letalidad por hospitalización (HFR). Los tres son fallecidos/casos pero:

CFR define un caso como una persona que, si se realizara la prueba, se contabilizaría como infectada y se volvería (al menos temporalmente) inmune, como generalmente se demuestra por la seroconversión u otra respuesta inmune . Tales casos pueden o no ser sintomáticos.

sCFR define un caso como alguien que está infectado y muestra ciertos síntomas.

HFR define un caso como alguien infectado y hospitalizado. Por lo general, en dichas estimaciones se supone que la hospitalización es para fines de tratamiento y no de aislamiento.

También hacen una estimación de la letalidad en pacientes sintomáticos por grupos de edad sCFR  y de la susceptibilidad a la infección sintomática. Ambos parámetros aumentan sustancialmente con la edad. Dando una  probabilidad de desarrollar síntomas después de la infecciónP  de 0.5, los valores de sCFR son 0.3% (0.1–0.7%), 0.5% (0.3–0.8%) y 2.6% (1.7–3.9%) para los <30 años años, 30–59 años y> 59 años, respectivamente. 

En comparación con los de 30 a 59 años, los de <30 años y> 59 años son 0,16 (0,15 a 0,17) y 2,0 (1,95 a 2,08) veces más susceptibles a la infección sintomática. Advierten que las estimaciones de sCFRs serían más bajas si P fuera mayor que el valor de referencia de 0.5; por ejemplo, el sCFR general es 1.3% (0.8–2.3%) y 1.2% (0.7–1.9%) si Pes 0.75 y 0.95, respectivamente.

Según el análisis realizado el número reproductivo básico Ro es 1.94 (1.83–2.06). El intervalo en serie (tiempo entre casos sucesivos en una cadena de transmisión promedio es de 7.0 (5.8–8.1) días, con una desviación estándar de 4.5 (3.5–5.5) días. 

El tiempo medio desde el inicio hasta la muerte es de 20 (17–24) días, con una desviación estándar de 10 (7–14) días. El tiempo de duplicación de la epidemia (el tiempo que tarda la incidencia diaria en duplicarse) fue de 5,2 (4,6–6,1) días antes de que Wuhan fuera puesto en cuarentena y las intervenciones de salud pública implementadas dentro de Wuhan redujeron la transmisibilidad en un 48% (24–71%). Estiman que sólo el 1.8% (0.9-3.3%) de los casos sintomáticos que ocurrieron entre el 10 de diciembre de 2019 y el 3 de enero de 2020 se determinaron. 

Las medidas de control de salud pública ampliamente impuestas en China desde la alerta de Wuhan también redujeron los números de casos en otros lugares. La proporción de muertes por caso en Wuhan ha sido consistentemente mucho más alta que la de todas las otras ciudades de China continental. 

 Las tasas de letalidad estimadas para ciudades fuera de Wuhan deberían ser más bajos que  la tasa de letalidad sCFR para Wuhan, porque los primeros no explican el retraso entre el inicio y la muerte (por lo tanto, son más bajos) y porque la atención médica fuera de Hubei estaba menos saturada (permitiendo así un CFR verdaderamente más bajo). De hecho, a partir del 29 de febrero de 2020, la tasa de letalidad CFR en áreas fuera de Hubei era de 0.85%.

Comparando esta epidemia con las anteriores, encuentran que el SARS causa una enfermedad moderada a grave que requiere hospitalización, por lo que la tasa de letalidad por infección y la tasa de letalidad son esencialmente los mismos que la tasa de letalidad por hospitalización. 

El riesgo de muerte por hospitalización para MERS está bien documentado, aunque la forma y la profundidad del iceberg clínico siguen estando menos definidas. En contraste,  debido a que la mayoría de las infecciones por COVID-19 no causan enfermedad grave y  también debido a la saturación de los hospitales de Wuhan, presumiblemente por haber dado lugar a la admisión priorizada de casos más graves, el sCFR será sustancialmente más bajo que el HFR. Sin embargo, a pesar de un sCFR más bajo, es probable que COVID-19 infecte a muchos más dada la evidencia emergente de transmisión presintomática y la creciente evidencia de una extensa diseminación comunitaria en numerosos países, causando así muchas más muertes que el SARS y el MERS.

Un factor ampliamente desconocido en la actualidad es el número de infecciones asintomáticas no diagnosticadas. Estos no entran en las estimaciones de sCFR, pero si existieran y no se detectaran casos asintomáticos o clínicamente muy leves, el riesgo de mortalidad por infección sería menor que sCFR.

Los autores realizan una serie de advertencias que se destacan a continuación:

Primero, y lo que es más importante, las estimaciones modeladas se han basado necesariamente en numerosas suposiciones sólidas, dada la escasez de elementos de datos definitivos, como encuestas serológicas, estudios de eliminación viral en serie, la determinación sólida de cadenas de transmisión suficientes y pruebas incompletas de viajeros y retornados de Wuhan.

Las estimaciones de sCFR se ven inevitablemente afectadas por la infravaloración de casos y muertes de COVID-19. Por un lado, la capacidad de aumento de la asistencia médica sobrecargada y abrumada en Wuhan podría dar como resultado sCFRs que son más altos de lo que serían en un entorno de atención médica menos saturado, ya que presumiblemente los pacientes más enfermos habrían sido priorizados para la admisión al dejar los casos más leves sin probar y, por lo tanto, no confirmados. 

Las estimaciones de prevalencia que dependen de los viajeros se basan en aquellos que están lo suficientemente bien como para viajar, por lo que puede subestimar ligeramente la prevalencia en Wuhan al no incluir a aquellos que ya están en una condición grave y tal vez hospitalizados. 

Por otro lado, el numerador, número de muertes también podría haber sido infravalorado , aunque es mucho menos probable en comparación con infravalorar el denominador, especialmente durante el primer mes del brote. Si las muertes en Wuhan no se determinaron, esto sesgaría las estimaciones de gravedad a la baja.

Otra advertencia se refiere a  la prevalencia de infección entre los retornados que salen de Wuhan en vuelos chárter. Su prevalencia puntual bien podría ser menor que la de los residentes locales, debido a un entorno socioeconómico generalmente más ventajoso, y la sensibilidad para detectar individuos infectados entre ellos podría no ser del 100%, como se supone. 

Si analizamos el artículo bajo nuestra particular situación hay que tener en cuenta varios aspectos de interés:

1º Es importante destacar que la tasa de letalidad de pacientes sintomáticos de un 1.4%  choca completamente con las estimaciones de las tasas de letalidad de escenarios como el de Italia y España. Sin embargo si estaría en consonancia con las estimaciones de Alemania, (CFR 0.5%, estimación sCFR de 1%) y también con las estimaciones realizadas a partir de los estudios del crucero Diamond Princess con una CFR de 2.3% dentro del brote y una estimación para China de 1.1% a partir de los datos obtenidos.

Existen múltiples factores que pueden explicar las diferencias, número de pruebas realizadas, criterio para la realización de las mismas, criterios de admisión hospitalaria y de admisión en UCI, saturación de los sistemas sanitarios. Todo hace indicar que en situaciones de saturación del sistema sanitario la estimación de CFR está predispuesta a errores de mayor magnitud.

2º Si asumimos como ciertos los resultados del análisis y los extrapolamos a las cifras de fallecidos atribuidos a la epidemia en nuestro escenario, tendríamos que  para un número de fallecidos de 5000, una tasa de letalidad de sintomáticos de 1.4% y una P de 0.5 de ser sintomático, el número de casos totales estimados sería:

5000*2/0.014= 714.285 personas infectadas de las cuales la mitad tendrían síntomas. Esto implica asumir que la cantidad de pacientes no diagnosticados supera con mucho la de pacientes confirmados. De ahí la importancia de realizar pruebas diagnosticas de forma masiva.

3º Quizás para conocer el impacto de una epidemia de las dimensiones que nos ocupa, sería muy útil conocer  la tasa de mortalidad general registrada en las semanas de epidemia y su comparación con tasas de mortalidad registradas para el  mismo periodo. Es decir, el incremento de número de fallecidos por cualquier causa durante la epidemia en relación con los periodos equivalentes registrados con anterioridad, y por tanto el incremento atribuido tanto a la letalidad intrínseca de la epidemia como a la causada por el estado de alarma y la consiguiente afectación de la actividad sanitaria habitual.